世界上第一個CAR-T臨床試驗于2003年在美國啟動，用于治療上皮性卵巢癌。在中國，第一個CAR-T試驗于2012年發(fā)布，旨在研究CD20靶向CAR-T細(xì)胞治療化療耐藥或難治的淋巴瘤患者的可行性。 

截止到2020年6月30日，中國已注冊357個CAR -T臨床試驗，美國注冊256個CAR-T臨床試驗，其他國家注冊58個CAR-T臨床試驗。 

在中國的357項臨床試驗中，有306項屬于I期研究，有19項屬于II期研究，有1項進入了III期研究（于2020年注冊）；在美國的256個臨床試驗中，I期、II期和III期試驗的數(shù)量分別為209、25和4；在其他國家/地區(qū)的58項臨床試驗中，I期、II期和III期試驗的數(shù)量分別為42、7和1^[1]。

表1 FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品


 

2021年1月12 日，NMPA顯示，復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品「阿基侖賽注射液」的上市申請（受理號：CXSS2000006）進入行政審批階段，預(yù)計將在近日獲批。這意味著國內(nèi)首款 CAR-T 療法產(chǎn)品即將獲批上市。

  
圖1：每年注冊CAR - T臨床試驗數(shù)量的變化和當(dāng)前試驗的階段, 以及國內(nèi)目前 CAR-T 細(xì)胞治療在血液瘤、實體瘤中注冊的臨床試驗項目數(shù)量^[1]
 

CAR-T細(xì)胞組成：外周血分離的T細(xì)胞和通過基因工程設(shè)計的外源性嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）。

 CAR的主要結(jié)構(gòu)由腫瘤抗原受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域組成。腫瘤抗原受體識別特定的腫瘤相關(guān)抗原，包括蛋白質(zhì)，糖蛋白和其他元素，而信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域主要是增強T細(xì)胞的增殖和分化。 

?  第一代CAR僅有一個T細(xì)胞受體（TCR）CD3ζ分子胞內(nèi)信號域，然而，由于一代CAR-T細(xì)胞擴增慢和持久性差，在臨床試驗中療效甚微；

?  第二代CAR包含一個共刺激域，其衍生自CD28或4-1BB結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞增殖和衰老方面表現(xiàn)出顯著的改善；

?  第三代在第二代的基礎(chǔ)上強化了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域中的另一種共刺激分子，第三代CAR同時包含兩個不同的共刺激信號，例如CD28和CD137；

?  第四代CAR中添加了一些化學(xué)物質(zhì)或細(xì)胞因子，其可以在腫瘤組織中分泌重要的化學(xué)物質(zhì)或細(xì)胞因子，通過克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制來提高對腫瘤細(xì)胞的毒性作用^[2]。

圖2：四代嵌合抗原受體(CAR)的結(jié)構(gòu)^[2]

 

表2 CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤^[2]


 

CAR-T細(xì)胞治療可有效治愈急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），尤其適用于致命的復(fù)發(fā)或難治性B-ALL。CD19是B細(xì)胞的重要分子標(biāo)志物，由于其在腫瘤細(xì)胞表面的較高表達(dá)，幾乎是治療B-ALL的理想靶標(biāo)。諾華研發(fā)的Kymriah是一種CD19特異性CAR-T細(xì)胞藥物，已獲得FDA批準(zhǔn)。 

由于癌細(xì)胞的“抗原逃逸”，一些患者逐漸變得對CD19特異性CAR-T細(xì)胞不敏感^[3]。幸運的是研究人員發(fā)現(xiàn)CD20、CD22、CD123等都可能稱為潛在的靶標(biāo)^[4-5]。

慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）可能產(chǎn)生早期免疫缺陷，并導(dǎo)致比ALL更復(fù)雜的臨床癥狀。常規(guī)治療是同種異體干細(xì)胞移植聯(lián)合化學(xué)療法或放射療法。近年來，研究人員開始探索CAR-T細(xì)胞在復(fù)發(fā)性和高風(fēng)險CLL中的應(yīng)用，其中CD19 CAR-T細(xì)胞是最常用的，一些臨床試驗顯示出了良好的療效。

包括非霍奇金淋巴瘤（NHL），間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），霍奇金淋巴瘤（HL）在內(nèi)的淋巴瘤最傳統(tǒng)的治療方法是化療方案和單克隆抗體。上述藥物在一定程度上顯示出臨床成功，但仍有一些患者在這些療法后出現(xiàn)了疾病惡化。必須有一種新穎有效的淋巴瘤療法，CAR-T細(xì)胞可用于治療頑固性B細(xì)胞淋巴瘤或預(yù)后較差的患者。 

研究調(diào)查了CD19 CAR-T細(xì)胞對淋巴瘤患者的效率，并顯示出令人鼓舞的結(jié)果，即75％的患者達(dá)到PR^[6]。除CD19外，CD20或CD30在CAR-T細(xì)胞治療淋巴瘤方面也必不可少。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種難治性血液系統(tǒng)腫瘤，其特征是漿細(xì)胞融合在骨髓中，可導(dǎo)致貧血，免疫抑制，高鈣血癥，骨病變和腎功能衰竭。 

雖然抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療在治療其他血液學(xué)惡性腫瘤方面表現(xiàn)出色，但由于骨髓瘤細(xì)胞表面CD19表達(dá)較低，因此不能表現(xiàn)出良好的清除骨髓瘤細(xì)胞的效果。CD269 (BCMA)分子主要在成熟B細(xì)胞或漿細(xì)胞中表達(dá)，是多發(fā)性骨髓瘤的一個很有前途的靶點^[7]。另一個參與的分子CD138，它在惡性漿細(xì)胞上表達(dá)。臨床試驗表明，CD138 CAR-T細(xì)胞經(jīng)輸注后進入骨髓，具有潛在的抗腫瘤免疫作用，且無不可耐受的毒性。在基礎(chǔ)研究結(jié)束后，還需要進一步探索腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出更明確的靶點，進行更多的臨床試驗。

CAR-T細(xì)胞治療為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療提供了廣闊的前景， 為開發(fā)其他癌癥的治療策略奠定了基礎(chǔ)。但如何提高 CAR-T 細(xì)胞的靶向性、抗腫瘤作用；如何減少和改善不良反應(yīng)，提高生存率，仍是 CAR-T治療的重點和難點。隨著基因編輯技術(shù)的日益精確以及治療方案的持續(xù)斷優(yōu)化，CAR-T 治療將不斷得到完善和改進。

參考文獻

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[2] Han D, Xu Z, Zhuang Y, Ye Z, Qian Q. Current Progress in CAR-T Cell Therapy for Hematological Malignancies. J Cancer. 2021;12(2):326-334. Published 2021 Jan 1. doi:10.7150/jca.48976 

[3]  Eugenia, Zah, Meng-Yin, et al. ADDENDUM: T Cells Expressing CD19/CD20 Bispecific Chimeric Antigen Receptors Prevent Antigen Escape by Malignant B Cells.[J]. Cancer Immunology Research, 2016. 

[4]  Matsueda S, Chodon T, Koya RC. Cellular Immunotherapy in the Treatment of Hematopoietic Malignancies. Adv Exp Med Biol. 2019;1143:217-229. doi: 10.1007/978-981-13-7342-8_10. PMID: 31338822. 

[5]  Pemmaraju, Naveen. Novel Pathways and Potential Therapeutic Strategies for Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm (BPDCN): CD123 and Beyond[J]. Current Hematologic Malignancy Reports, 2017. 

[6]  Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, et al. Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. Blood. 2010;116(20):4099-4102. doi:10.1182/blood-2010-04-281931 

[7]  Carpenter RO, Evbuomwan MO, Pittaluga S, et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2048-2060. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2422

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