根據(jù)醫(yī)藥魔方PharmaInvest數(shù)據(jù)庫(kù)，2021年第一季度全球細(xì)胞療法領(lǐng)域共發(fā)生近40起融資事件（包括IPO融資），總?cè)谫Y金額超過(guò)37億美元。
從細(xì)胞療法類(lèi)型來(lái)看， T細(xì)胞療法相關(guān)的融資事件最多，占比達(dá)37%，其后依次為干細(xì)胞療法（19%）、NK細(xì)胞療法（14%）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL，9%）。此外，巨噬細(xì)胞、髓系細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、紅細(xì)胞療法等新技術(shù)也陸續(xù)興起。相應(yīng)的，T細(xì)胞療法的融資總額也最高，約23億美元。其次是干細(xì)胞療法，約12億美元。
2021Q1不同類(lèi)型細(xì)胞療法融資占比（左）及累計(jì)融資金額（右）。注：對(duì)同一起融資事件中涉及多種細(xì)胞療法的情況進(jìn)行分別統(tǒng)計(jì)，故不同類(lèi)型細(xì)胞療法總數(shù)高于總?cè)谫Y事件數(shù)，融資金額總數(shù)也大于總體融資金額。由于部分融資金額不詳，數(shù)據(jù)僅供參考。
由此可見(jiàn)，T細(xì)胞療法目前仍是最為火熱的方向。提及T細(xì)胞療法，CAR-T無(wú)疑占重要一角。截止目前，全球已有5款CAR-T療法獲批上市，是各類(lèi)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用走在最前列的。當(dāng)然，CAR-T療法依然存在需要克服的問(wèn)題，比如復(fù)發(fā)、安全性控制?？上驳氖?，在2021Q1，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)公布了突破成果，為克服這些限制CAR-T更廣泛應(yīng)用的障礙提供了新的思路和途徑。
例如，3月12日，Science發(fā)表了加州大學(xué)舊金山分校的研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)成果，研究人員給CAR-T細(xì)胞加了一個(gè)新的開(kāi)關(guān)。他們使用一種synNotch受體來(lái)檢測(cè)抗原表達(dá)，只有當(dāng)該受體發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)高表達(dá)的時(shí)候才會(huì)激活CAR-T細(xì)胞進(jìn)行繁殖并開(kāi)始?xì)?，從而避免誤傷正常細(xì)胞的情況出現(xiàn)。在表達(dá)HER2的癌細(xì)胞和小鼠腫瘤模型中，該方法能夠準(zhǔn)確、有效的殺死高表達(dá)HER2的癌細(xì)胞，而不殺傷低表達(dá)HER2的正常細(xì)胞。
3月24日，Science Translational Medicine上發(fā)表的一篇文章報(bào)道美天旎的子公司Lentigen設(shè)計(jì)了一種CD19/CD20/CD22三特異性CAR-T療法。小鼠體內(nèi)試驗(yàn)表明，該療法可以更好的避免復(fù)發(fā)，具有更持久的抗腫瘤效果。三特異性靶向策略有望解決治療抗原異質(zhì)性癌癥所面臨的挑戰(zhàn)。
國(guó)外：7家細(xì)胞療法公司IPO上市，Sana單筆融資最亮眼
從地區(qū)來(lái)看，第一季度國(guó)外細(xì)胞療法領(lǐng)域共發(fā)生融資事件近30起，包括7家公司成功IPO，其中Sana Biotechnology的IPO募資金額達(dá)6.7億美元，最為亮眼。
2021Q1細(xì)胞療法領(lǐng)域國(guó)外融資概況
事實(shí)上，成立于 2018 年的美國(guó)初創(chuàng)公司Sana在2020年6月的首輪融資金額就達(dá)到了7億美元，創(chuàng)下了細(xì)胞療法領(lǐng)域的單筆最高融資記錄，也是有史以來(lái)生物技術(shù)初創(chuàng)公司單筆融資額最高記錄。
Sana為何如此吸金？1）從管線(xiàn)來(lái)看，Sana 處于基因療法和細(xì)胞療法兩大火熱賽道，其在研管線(xiàn)包括無(wú)需在體外進(jìn)行基因工程改造、即可在患者體內(nèi)直接將 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 CAR-T 細(xì)胞的療法，以及不會(huì)發(fā)生免疫排斥反應(yīng)的通用型細(xì)胞療法；2）從技術(shù)來(lái)看， Sana在成立僅兩個(gè)月時(shí)便獲得了一項(xiàng)來(lái)自哈佛大學(xué)許可的技術(shù)，該技術(shù)可以生產(chǎn)低免疫性干細(xì)胞，從而為開(kāi)發(fā)新型細(xì)胞療法提供了原始材料，對(duì)提升細(xì)胞療法的研究速度有很大幫助，此外，該公司還在開(kāi)發(fā)基因編輯工具，能對(duì)不同細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)的基因編輯；3）從團(tuán)隊(duì)來(lái)看，Sana由原細(xì)胞療法領(lǐng)軍公司 Juno Therapeutics首席執(zhí)行官 Hans Bishop 創(chuàng)辦，匯聚了原 Juno 班底，創(chuàng)始科學(xué)家團(tuán)隊(duì)包括華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所所長(zhǎng)David Baker 博士、哈佛醫(yī)學(xué)院副教授Chad Cowan等。
除了Sana引人注目，CARISMA Therapeutics這家公司在Q1表現(xiàn)活躍，涉及兩起融資事件。
CARISMA是一家美國(guó)生物制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)針對(duì)工程巨噬細(xì)胞的差異化專(zhuān)有細(xì)胞治療平臺(tái)，在1月和3月連續(xù)完成了兩輪融資，總額約1億美元。所募資金將用于推進(jìn)該公司當(dāng)前項(xiàng)目的臨床開(kāi)發(fā)發(fā)和新項(xiàng)目的發(fā)現(xiàn)，包括主要候選藥物CT-0508——HER2靶向CAR-M的I期臨床試驗(yàn)，并將使CARISMA能夠進(jìn)一步開(kāi)發(fā)其專(zhuān)有的工程巨噬細(xì)胞平臺(tái)，繼續(xù)擴(kuò)展癌癥適應(yīng)證管線(xiàn)，乃至應(yīng)用于癌癥以外的疾病領(lǐng)域。
3月18日，CARISMA宣布已在I期多中心臨床試驗(yàn)（NCT04660929）中完成CT-0508的首例患者給藥。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)代表了基因治療發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵里程碑，因?yàn)檫@是首次將CAR-M療法用于人體研究。
國(guó)內(nèi)：CAR-T、TIL最火熱，新興技術(shù)獲關(guān)注
國(guó)內(nèi)第一季度細(xì)胞療法相關(guān)融資事件共10起。從技術(shù)來(lái)看，CAR-T和TIL療法是熱門(mén)。從適應(yīng)證來(lái)看，癌癥依然是最主要的方向。
除了主流T細(xì)胞療法，一些新興技術(shù)也獲得了關(guān)注，如紅細(xì)胞療法（Red-Cell Therapeutics，RCT）。
2021Q1細(xì)胞療法領(lǐng)域國(guó)內(nèi)融資概況
RCT作為細(xì)胞治療技術(shù)的一個(gè)分支，利用紅細(xì)胞作為主要的藥物載體，可用于癌癥、免疫與代謝類(lèi)疾病和傳染病等多種疾病的治療。西湖生物醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)首家主攻RCT的企業(yè)。3月8日，該公司完成了近億元Pre A+輪融資，以加速其RCT的臨床前研究和發(fā)現(xiàn)。
利用干細(xì)胞工程化改造的RCT最早由美國(guó)生物公司Rubius Therapeutics開(kāi)創(chuàng)，其獨(dú)創(chuàng)的RCT 技術(shù)可將供體的造血干細(xì)胞改造成特殊的治療性紅細(xì)胞，并在體外大規(guī)模培養(yǎng)，然后將其作為藥物載體像 "輸血" 一樣將藥物回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，來(lái)治療各種疾病。
RTX-240是一種異體現(xiàn)貨型細(xì)胞療法，旨在同時(shí)呈現(xiàn)數(shù)十萬(wàn)個(gè)共刺激分子4-1BBL和IL-15TP，從而激活和擴(kuò)增NK細(xì)胞及記憶T細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體免疫力以殺死腫瘤細(xì)胞。（來(lái)源：Rubius Therapeutics官網(wǎng)）
Rubius于3月15日公布了其主要候選產(chǎn)品RTX-240在晚期實(shí)體瘤患者中開(kāi)展的I/II期臨床試驗(yàn)的初步臨床、藥效學(xué)和腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)。這使得其股價(jià)大漲84.36%。
巨頭：CAR-NK“真香”
除了大量的細(xì)胞療法公司完成融資外，第一季度還有3家制藥巨頭通過(guò)交易合作加強(qiáng)自身在該領(lǐng)域的布局，其中CAR-NK療法收獲超18億美元大單。
2021Q1細(xì)胞療法領(lǐng)域巨頭交易合作
1月28日，致力于開(kāi)發(fā)抗癌NK細(xì)胞療法的美國(guó)生物技術(shù)公司Artiva Biotherapeutics宣布，與默沙東簽訂總額超18億美元的全球獨(dú)家合作和許可協(xié)議，利用Artiva的現(xiàn)貨型同種異體NK細(xì)胞制造平臺(tái)及專(zhuān)有的CAR-NK技術(shù)，開(kāi)發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤相關(guān)抗原的新型CAR-NK細(xì)胞療法。
Artiva這兩年表現(xiàn)活躍。去年6月26日，它走出隱身模式，宣布完成7800萬(wàn)美元的A輪融資。而在與默沙東的合作后1個(gè)月，Artiva又宣布完成1.2億美元的B輪融資。這也一定程度上反映出NK細(xì)胞療法成為免疫治療的新風(fēng)口。
雖然與T細(xì)胞療法相比，NK細(xì)胞療法較新，但卻具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：1）泛特異性殺傷作用使NK細(xì)胞抗腫瘤譜不受限；2）安全性好，NK細(xì)胞不會(huì)引起細(xì)胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主?。═細(xì)胞治療常見(jiàn)副作用）；3）特別適合用作現(xiàn)貨型療法等等，可謂是腫瘤的“天生殺手”。
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細(xì)胞免疫治療是近年來(lái)最熱門(mén)的腫瘤治療研究方向之一，其中T細(xì)胞療法占據(jù)主導(dǎo)地位，但是其他細(xì)胞療法，如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系細(xì)胞、紅細(xì)胞療法等新技術(shù)也不斷發(fā)展，適應(yīng)證不斷擴(kuò)展。
干細(xì)胞療法是細(xì)胞治療領(lǐng)域的另一個(gè)重要類(lèi)型，同時(shí)也是十分具有前景的抗癌策略?？茖W(xué)研究已發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效遞送抗腫瘤藥物。間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫成分來(lái)減緩癌癥的進(jìn)展。此外，干細(xì)胞或能起到抗癌疫苗的作用，并且還能被用于開(kāi)發(fā)通用型CAR-T/NK細(xì)胞療法，潛力巨大。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，細(xì)胞療法領(lǐng)域仍是“全面開(kāi)花”的局面，2021Q1仍有諸多公司完成融資，8家公司IPO上市，制藥巨頭仍在加大布局投入。期待在不遠(yuǎn)的將來(lái)，能有更多的創(chuàng)新細(xì)胞療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，造?；颊摺?/p>
參考資料：
1# 西湖生物醫(yī)藥獲得斯道資本投資，助力紅細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)
（來(lái)源：西湖生物官網(wǎng)）
2# Initial Clinical Results from RTX-240 Phase 1 Clinical Trial（來(lái)源：Rubius Therapeutics官網(wǎng)）
3# Sana官網(wǎng) https://sana.com/
4# 里程碑！CAR-M療法首次應(yīng)用于人體研究，目標(biāo)是HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤（來(lái)源：醫(yī)藥魔方）
5# Hernandez-Lopez, et al. T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold. Science (2021). 10.1101/2021.01.21.427654.
6# Dina Schneider et al. Trispecific CD19-CD20-CD22–targeting duoCAR-T cells eliminate antigen-heterogeneous B cell tumors in preclinical models. Science Translational Medicine (2021).
7# Yue Liu et al. Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors. Science Translational Medicine (2021).
8# Artiva Raises $120 Million to Advance Pipeline of Allogeneic NK Cell Therapies（來(lái)源：BioSpace）
9# 超18億美元！CAR-NK細(xì)胞療法領(lǐng)域又一大交易，繼賽諾菲后默沙東也出手了（來(lái)源：醫(yī)藥魔方）
10# Immunocore官網(wǎng) https://www.immunocore.com/our-science
原標(biāo)題：2021Q1細(xì)胞療法盤(pán)點(diǎn)：全球融資總額超37億美元，8家公司IPO上市，多種技術(shù)全面開(kāi)花
