1月19日訊 國內(nèi)腫瘤免疫治療即將開啟新篇章。
近日，復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品FKC876（阿基侖賽注射液）的上市申請進入行政審批階段，預(yù)計將在近期獲批。如果獲批，將成為國內(nèi)首款CAR-T療法產(chǎn)品。
若要說近年來最火的免疫療法，CAR-T絕對榜上有名。CAR-T作為細胞免疫治療方法，通過在體外對來自患者的T細胞進行改造，使其表達能夠特異識別腫瘤細胞表面靶點的受體——嵌合抗原受體，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。
作為自“出生”就備受矚目的新星，全球首款CAR-T療法——諾華旗下的明星藥物Tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）在2017年8月正式上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治25歲以下B細胞急性淋巴性白血?。˙-ALL）患者。Kymriah的上市，對全球腫瘤免疫治療來說具有里程碑式的意義。
此后，陸續(xù)又有2款CAR-T藥物獲批上市。
Kymriah上市兩月，吉利德旗下Kite制藥的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品Axicabtageneciloleucel （商品名：Yescarta）緊隨其后于2017年10月獲FDA批準上市，成為全球首款用于治療復(fù)發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞藥品。兩款CAR-T產(chǎn)品的相繼獲批也成功地證明了細胞免疫療法在治療腫瘤方面的美好前景。
CAR-T市場沉寂近3年后，F(xiàn)DA加速批準了吉利德旗下Kite制藥的另一款CAR-T治療產(chǎn)品Brexucabtagene autoleucel （商品名：Tecartus），用于治療診斷為套細胞淋巴瘤（MCL）的成年患者，這些患者對其他療法無反應(yīng)或已復(fù)發(fā)。這是FDA批準的第一款基于細胞基因療法治療MCL的產(chǎn)品，也成為Kite制藥繼 Yescarta后獲批的第二款CAR-T產(chǎn)品。
隨著復(fù)星凱特CAR-T藥物獲批將近，業(yè)內(nèi)預(yù)計2021年國內(nèi)將有數(shù)個CAR-T產(chǎn)品獲批上市，國內(nèi)CAR-T開啟商業(yè)化帶來的藥物定價合理性與相應(yīng)的支付方式備受關(guān)注。
01 國內(nèi)商業(yè)化元年，如何定價？
相較于小分子口服藥或者是注射用抗體，細胞療法目前依然處在非常早期的發(fā)展狀態(tài)。CAR-T作為一種高度個性化的治療方法，每位患者在接受CAR-T治療前已經(jīng)接受過各種治療方法，如骨髓移植手術(shù)、化療、靶向治療等，所獲得的T細胞的制備和編程也會各異。所以從研發(fā)、制備到生產(chǎn)都具有高度專業(yè)化的要求，生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)過程長、無法形成規(guī)范化流程等問題決定了細胞療法不菲的治療價格。
從定價來看，Kymriah一次性收費為47.5萬美元，如果一個月后不起作用可以退款；Kymriah用于治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）時，則一次性收費為37.3萬美元且不退款。Yescarta用于治療NHL的定價為37.3萬美元，不退款。
動輒三四十萬美元的治療費用對于普通患者來說，無疑是一筆較難承擔的昂貴費用，這也導致CAR-T療法的患者可及性受到限制。
CAR-T療法為何如此天價？國內(nèi)某細胞療法相關(guān)企業(yè)負責人坦言，根本原因在于CAR-T療法是一種個性化療法，每個患者的個體化差異導致T細胞的備置周期不同，這種情況下極難形成標準化的工作流程，而標準化工作流程是醫(yī)療產(chǎn)品商業(yè)化中控制成本極其重要的一環(huán)。
“CAR-T涉及基因工程載體的構(gòu)建和CAR-T細胞制備等問題”，前述負責人向E藥經(jīng)理人介紹，這其中包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、擴增和回輸?shù)戎苽浜椭委煹攘鞒獭?/div>
CAR-T藥物的定價受成本影響極大，“在這個過程中的機器設(shè)備、耗材成本、工藝包裝、質(zhì)控檢測成本、細胞產(chǎn)品GMP廠房運營成本等等費用都是昂貴的。“短期之內(nèi)成本很難降低，企業(yè)也很難為此買單。”國內(nèi)CAR-T商業(yè)化落地初期的價格或許與海外定價不會有太大差異。
“中國的定價更要符合國情”，國內(nèi)相關(guān)細胞治療領(lǐng)域?qū)＜抑赋?，CAR-T治療的定價不能參照國外，在國內(nèi)的定價需要以臨床需求為核心、以患者為中心，在充分考慮到社會效益的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)適合中國國情的定價方案。將療效與藥品定價掛鉤，引入價值定價機制，很多國家或地區(qū)已建立起衛(wèi)生技術(shù)評估組織并開展評估輔助醫(yī)保決策，指導藥品定價。
業(yè)內(nèi)普遍認為，國內(nèi)CAR-T商業(yè)化后更需要考慮如何能夠降低治療的成本，使更多患者受益于該治療。擺在所有面前的一道巨大的命題是，如何讓企業(yè)有一定的回報的同時，還要讓中國的患者承擔得起？未來國內(nèi)的CAR-T療法定價有多少下降空間？企業(yè)又該如何降低成本？
“也許會低于海外，一定程度上國內(nèi)CAR-T的成本取決于這個產(chǎn)業(yè)上下游的成本。”一位不愿透露姓名的業(yè)內(nèi)人士認為，當前為保證本土化生產(chǎn)的CAR-T有效性與安全性等同于海外產(chǎn)品，所使用的輔料試劑均與國外相同。若未來上下游相關(guān)企業(yè)可以通過科學的認證，在替換國產(chǎn)輔料試劑后依然達到相同的有效性與安全性，成本便可有所降低，定價自然有降低的空間。
降低成本更關(guān)鍵的技術(shù)的革新。
藥明巨諾CEO李怡平在第六屆BiG IMPACT年會中表示，作為企業(yè)需要不斷做技術(shù)的創(chuàng)新，從長遠來看，我們的目標是降低生產(chǎn)成本，這是肯定的，然而降成本不僅僅是依靠單純地降人工和原材料的成本，一定是技術(shù)創(chuàng)新的驅(qū)動。
02 海外支付方式，可借鑒嗎？
誠然，動輒幾百萬人民幣的“天價”治療費用，或?qū)⒊蔀镃AR-T療法未來在國內(nèi)的潛在發(fā)展阻礙。那么各國的支付體系與創(chuàng)新支付方式能否為國內(nèi)提供借鑒？又該如何打造符合國情的多元化支付體系？
不妨先看看全球其他獲批CAR-T療法的國家都是如何操作的。
全球最先獲批CAR-T療法的美國，在2019年2月批準將CAR-T細胞治療正式納入醫(yī)保；同年8月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心（CMS）宣布不僅支付CAR-T細胞療法的費用，還將支付包括藥物管理、細胞的收集和處理、細胞的回輸、以及門診或者住院的所有相關(guān)服務(wù)與治療費用。
根據(jù)要求，當這些療法在FDA風險評估和緩解策略登記的醫(yī)療機構(gòu)中提供，同時適應(yīng)癥也在FDA批準的情況下，治療費用將被醫(yī)保所覆蓋。此外，聯(lián)邦醫(yī)療保險將涵蓋FDA批準的用于說明書以外的適應(yīng)癥的治療，但這些治療方法是由CMS批準的指南推薦的。
相比美國，歐盟的動作則更快。
在2018年9月EMA批準Kymriah上市后數(shù)日內(nèi)，英國國民健康服務(wù)體系便已經(jīng)同諾華就Kymriah達成保險覆蓋協(xié)議；2個月后，英國藥品成本效益監(jiān)管機構(gòu)國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所決定推薦Kymriah用于患有復(fù)發(fā)或難治性B-ALL的年輕患者，這部分患者通過癌癥藥物基金會向諾華申請獲得Kymriah進行治療。
作為第一個批準CAR-T療法的亞洲國家，日本中央社會保險醫(yī)療協(xié)議會于2019年5月批準將CAR-T細胞治療產(chǎn)品Kymriah，于5月22日起納入醫(yī)保，定價約3350萬日元（約合人民幣210萬元）。
據(jù)日本厚生勞動省稱，Kymriah是當前日本納入醫(yī)保中的價格最高的藥品。納入醫(yī)保后，按照日本公共醫(yī)療保險的“高額療養(yǎng)費制度”來計算，使用Kymriah的大部分費用將由日本的公共保險承擔，患者最低只需負擔41萬日元（人民幣2.57萬元）的藥費。且只要是持有合法簽證，加入日本醫(yī)保并按期繳納費用的外國人也適用。
“國內(nèi)的醫(yī)保為CAR-T買單不現(xiàn)實”這是當前業(yè)內(nèi)的普遍觀點與共識。
那么在不能指望醫(yī)保買單的情況下，如何增加患者的可及性？像CAR-T療法一樣，越來越多的創(chuàng)新藥在療效、甚至治愈等方面展示了巨大潛力，但高昂的價格同時對各國政府的醫(yī)療服務(wù)預(yù)算造成巨大沖擊。購買方如何使用支付方式的創(chuàng)新，構(gòu)建一個盡可能的廉價而又高效的社會保障系統(tǒng)是備受矚目的焦點。
“企業(yè)尋找補充商業(yè)保險作為重要合作方不失為一個辦法。”中山大學藥學院醫(yī)藥經(jīng)濟研究所所長宣建偉在第六屆BiG IMPACT年會中指出，目前中國商業(yè)保險的現(xiàn)狀設(shè)定了很多支付障礙，老百姓幾乎買了重疾險也無法用到這些藥。創(chuàng)新藥公司可與保險公司定向做試點。“創(chuàng)新藥公司與保險公司、社會、醫(yī)保合作，讓醫(yī)保出一部分錢，保險公司出一部分錢，企業(yè)出一部分錢，患者出一部分錢，把真正的重疾險做起來，這才是將來昂貴創(chuàng)新藥的良好出路。”宣建偉建議。
03 賽道火熱 趕超美國？
自首款CAR-T療法獲批以來，全球范圍內(nèi)已經(jīng)掀起CAR-T細胞療法研究熱潮。
據(jù)統(tǒng)計，截止2020年6月底，全球共有670項CAR-T臨床試驗正在進行，中美兩國約占全球91.3%。其中，中國的CAR-T臨床試驗數(shù)量自2016年起呈現(xiàn)“井噴”，目前已開展CAR-T臨床試驗357項，位居全球首位，占比達53.3%。CAR-T也被認為是國內(nèi)企業(yè)最有希望跟上全球研發(fā)步伐的領(lǐng)域之一，雖然至今國內(nèi)尚未有產(chǎn)品上市，但國內(nèi)企業(yè)的布局依然如火如荼。
即將摘下中國首個獲批 CAR-T頭銜的FKC876（阿基侖賽注射液），是復(fù)星凱特于 2017 年初從美國Kite引進Yescarta，獲得其在中國大陸、香港特別行政區(qū)和澳門特別行政區(qū)的技術(shù)及商業(yè)化權(quán)利，并擬于中國境內(nèi)進行本地化生產(chǎn)；2018 年 8 月，CDE 批準其 IND 申請。
僅用時一年半，2020年2月，復(fù)星凱特遞交阿基侖賽注射液的上市申請獲得NMPA受理。此次上市申請是基于在中國開展的一項單臂、開放性、多中心橋接臨床試驗（FKC876-2018-001），在難治性侵襲性 NHL（大B細胞淋巴瘤）中國患者中評估了本品的安全性和療效；同年3月，該項上市申請正式被 CDE 納入優(yōu)先審評審批。自申報上市到如今即將獲批，阿基侖賽注射液僅用了不到一年的時間。
隨著國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化在即，國家監(jiān)管層面也表現(xiàn)出積極的姿態(tài)。自去年8月CDE突破性治療藥物欄目首次更新起，截至目前已有26個藥物被納入突破性治療藥物，其中4個是CAR-T療法。傳奇生物的LCAR-B38M成為首個被納入突破性治療的品種，此后藥明巨諾、科濟生物、合源生物的CAR-T產(chǎn)品也相繼被納入。
CAR-T療法的出現(xiàn)，讓更多患者看到部分疾病被治愈的可能。CAR-T療法也逐步由血液腫瘤向?qū)嶓w瘤進行探索。對于中國市場來說，細胞基因治療從技術(shù)創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開始，CAR-T技術(shù)的工藝開發(fā)、法規(guī)政策、申報經(jīng)驗、高成本、商業(yè)化發(fā)展等難題都有待解決。隨著我國鼓勵創(chuàng)新，以及更加開放政策的支持下，國內(nèi)的CAR-T上市步伐也將加快，尤其是那些能夠?qū)崿F(xiàn)生產(chǎn)流程標準化、規(guī)范化、安全有效的產(chǎn)品將脫穎而出。
注：部分相關(guān)內(nèi)容參考自第六屆BiG IMPACT年會
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