然而最近15年來，針對阿爾茨海默病的多項在研療法在后期臨床開發(fā)階段“折戟沉沙”，其中包括多種靶向β淀粉樣蛋白的在研療法。因此，人們也對β淀粉樣蛋白是否是導(dǎo)致阿爾茨海默病患者認知能力下降的原因產(chǎn)生了懷疑。不過去年渤健公司宣布，其β淀粉樣蛋白抗體aducanumab在3期臨床試驗中展現(xiàn)出積極臨床結(jié)果，其監(jiān)管申請已經(jīng)獲得美國FDA的優(yōu)先審評資格，有望在今年春天獲得回復(fù)。

如今同樣靶向β淀粉樣蛋白的donanemab的數(shù)據(jù)在獲得關(guān)注的同時也帶來了一些疑問，同樣靶向β淀粉樣蛋白，禮來的donanemab與其它靶向療法有什么不同？我們是否找到了靶向β淀粉樣蛋白的“訣竅”？我們離開發(fā)治療阿爾茨海默病的有效療法還有多遠？今天藥明康德內(nèi)容團隊將結(jié)合公開資料，對這些問題進行探討。

Donanemab的臨床試驗結(jié)果

我們先來看一看donanemab在2期臨床試驗中的表現(xiàn)，這項2期臨床試驗總計入組了272名早期阿爾茨海默病患者。這些患者在加入臨床試驗時不但接受了認知能力的檢測，還通過成像手段對大腦的淀粉樣蛋白和tau蛋白的沉積進行了檢測。他們分別隨機分組，接受了donanemab和安慰劑的治療。

在接受治療76周之后，對評估認知能力和日常功能的綜合指標的分析顯示，與安慰劑組相比，donanemab組的綜合指標降低速度延緩了32%，達到了試驗的主要終點。此外，對淀粉樣蛋白沉積的成像檢測顯示接受donanemab治療的患者大腦中的淀粉樣斑塊大幅度減少。在接受治療76周之后，使用名為Centiloid的評估淀粉樣蛋白水平量表，患者大腦中的淀粉樣斑塊水平平均下降了84個單位。他們的基線水平為108，而低于25被認為是淀粉樣蛋白掃描結(jié)果為陰性，與健康人群相仿。

Donanemab有何不同之處？

Donanemab與名為N3pG的淀粉樣蛋白亞型特異性結(jié)合，通過靶向這一亞型，donanemab能夠特異性地與大腦中的淀粉樣斑塊相結(jié)合，從而促進淀粉樣斑塊的清除。“淀粉樣蛋白”假說指出，阿爾茨海默病的起因是由于患者大腦中的淀粉樣蛋白前體（APP）被切割產(chǎn)生淀粉樣蛋白（Aβ），這些淀粉樣蛋白單體會不斷聚集生成2聚體，寡聚體，最終形成淀粉樣斑塊沉積。很多在研療法的策略是抑制Aβ的產(chǎn)生，或者2聚體和寡聚體的形成。然而，在2012年發(fā)表在Neuron上的一篇研究顯示，能夠與Aβ單體結(jié)合的單克隆抗體在清除淀粉樣斑塊方面的表現(xiàn)反而不如特異性結(jié)合淀粉樣斑塊的抗體！

這是由于在治療劑量范圍內(nèi)，能夠與Aβ單體結(jié)合的單克隆抗體在與淀粉樣斑塊結(jié)合之前，已經(jīng)與血液和腦脊液中的Aβ單體和寡聚體結(jié)合，導(dǎo)致它們無法再和淀粉樣斑塊結(jié)合。而與淀粉樣斑塊特異性結(jié)合的抗體反而能夠跳過Aβ單體和寡聚體的“障礙”，更有效地清除大腦中的淀粉樣斑塊沉積。

靶向淀粉樣蛋白的“新思路”

禮來公司首席科學官Daniel Skovronsky博士表示，donanemab迅速清除淀粉樣斑塊的能力和該公司在淀粉樣蛋白和tau蛋白成像技術(shù)上的專長，讓研究人員能夠檢測將阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白斑塊降低到和健康人一樣的水平能否顯著延緩認知能力下降的假說。而這一臨床試驗的積極結(jié)果增強了他們對這一假說的信心。

如果回顧渤健公司aducanumab的試驗結(jié)果也可以發(fā)現(xiàn)，在能夠持續(xù)接受高劑量aducanumab治療的阿爾茨海默病患者中，PET掃描發(fā)現(xiàn)他們大腦中的淀粉樣蛋白水平降低幅度更大，而且這些患者中的認知能力下降的速度也得到了顯著的延緩。

這些結(jié)果似乎顯示，靶向淀粉樣蛋白的在研療法以前未能成功，可能是因為它們還未能把大腦中的淀粉樣蛋白斑塊沉積降低到足夠低的水平。

基于這一理念，羅氏（Roche）已經(jīng)開展兩項3期臨床試驗，在早期阿爾茨海默病患者中檢驗高劑量淀粉樣蛋白抗體gantenerumab的效果。這款單克隆抗體傾向于與大腦中聚集的Aβ蛋白結(jié)合，通過募集小膠質(zhì)細胞和激活的巨噬細胞，降解淀粉樣蛋白沉積。該公司還開發(fā)了“大腦穿梭”技術(shù)，能夠幫助gantenerumab穿越血腦屏障，從而更有效地清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積。

治療阿爾茨海默病的未來

誠然，donanemab的臨床試驗只招募了272名患者，這一試驗結(jié)果仍然需要在包含更多患者的3期臨床試驗中得到驗證。不過aducanumab和donanemab的數(shù)據(jù)，也支持了通過淀粉樣蛋白和tau蛋白成像，對參加臨床試驗的患者進行更為精準的評估，可能有利于入組更具一致性的患者群體，從而幫助發(fā)現(xiàn)在研療法的療效。

除了靶向淀粉樣蛋白的療法以外，近日靶向炎癥反應(yīng)的創(chuàng)新療法在治療阿爾茨海默病的2b/3期臨床試驗中也獲得了積極結(jié)果。諾和諾德公司近日也啟動3期臨床試驗，檢驗其GLP-1受體激動劑索馬魯肽在治療阿爾茨海默病患者時的療效。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考資料:

[1] Lilly's Donanemab Slows Clinical Decline of Alzheimer's Disease in Positive Phase 2 Trial. Retrieved January 11, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-slows-clinical-decline-alzheimers-disease

[2] Therapeutic development for Alzheimer’s disease at Eli Lilly and Company. Retrieved January 11, 2021, from https://media.nature.com/full/nature-cms/uploads/ckeditor/attachments/8368/Lilly.pdf.

[3] DeMattos et al, A Plaque-Specific Antibody Clears Existing b-amyloid Plaques in Alzheimer’s Disease Mice. Neuron, http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2012.10.029.