12月31日訊　經(jīng)過此前牽動人心的價格談判，君實生物特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗、百濟神州替雷利珠單抗3家中國本土企業(yè)的抗癌藥PD-1產(chǎn)品成功進入2020年國家醫(yī)保藥品目錄。加之去年已經(jīng)進入醫(yī)保的信達生物信迪利單抗，自此，4家本土企業(yè)的PD-1產(chǎn)品正式進入醫(yī)保支付階段的商業(yè)推廣競爭。

 

　　一時間，“靈魂砍價”“80%降幅”“外企出局”等多個關鍵詞持續(xù)牽動產(chǎn)業(yè)鏈，資本市場亦呈現(xiàn)震蕩走勢，全行業(yè)對于未來兩年中國本土創(chuàng)新企業(yè)將要面對的市場考驗十分關注。

 

 

　　產(chǎn)業(yè)界和市場端對于創(chuàng)新藥物未來市場價格的擔憂，源于PD-1/L1不斷下行的產(chǎn)品銷售價格。2019年醫(yī)保談判，信達生物的信迪利單抗為了進入醫(yī)保，價格降低至2843元/支，最低年自付費用2.9萬元。伴隨著新一輪醫(yī)保價格談判推進和結果公布，信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、君實生物的4款PD-1產(chǎn)品全部降價進入醫(yī)保，一時間PD-1/L1領域“千億市場”“五百億潛力市場”備受質疑。

 

　　事實上，單就價格高低來判斷市場潛力顯然存在很大片面性。以信達生物、百濟神州和恒瑞醫(yī)藥最先獲批的霍奇金淋巴瘤適應癥來看，全國每年患者總數(shù)在6000人左右，在綜合考慮復發(fā)難治經(jīng)典類型以及治療線數(shù)，每年用藥人數(shù)不超過2000人。

 

　　君實生物特瑞普利單抗面對的適應癥人群同樣較少，在2019年的新發(fā)黑色素瘤病人中，既往標準治療失敗之后的局部進展或轉移性黑色素瘤患者僅為2400人。

 

　　

 

　　來源：信達生物招股書

 

 

　　來源：君實生物招股書

 

　　不過，適應癥群體小不等于市場空間小。眾所周知，抗腫瘤藥物在臨床實踐中普遍存在超說明書（超適應癥）使用的情況，通過“小適應癥”上市再向“大適應癥”延伸，市場容量可以指數(shù)級擴大。此外，醫(yī)保藥品必須嚴格按照適應癥范圍使用，適應癥藥品價格需要接受醫(yī)保定價管理，而對于超說明書的擴大適應癥用藥，藥品價格則是按照產(chǎn)品原價或援助價格進行銷售，這部分增量市場競爭才是各家企業(yè)聚力的焦點。

 

　　對此，醫(yī)藥從業(yè)者也給出了更為明確的描述。行業(yè)人士介紹，腫瘤治療領域和常規(guī)疾病治療存在極大差別，細分領域存在非常多的臨床未被滿足需求，因此超說明書用藥在腫瘤領域非常常見，甚至可以說是必須的。

 

　　按照目前各大醫(yī)療機構的院內藥品管理規(guī)定要求，醫(yī)院藥事管理部門應對本醫(yī)療機構內超說明書用藥采取“準入制度”，臨床科室通過向醫(yī)院藥學部或藥事管理委員會以及倫理委員會提交超說明書用藥申請，獲得審核論證通過后即可進行臨床使用。

 

　　 “超說明書用藥可以通過醫(yī)院科室申請備案，在醫(yī)院允許的情況下可以進行超說明書處方。”上述業(yè)內人士同時強調，腫瘤領域和常規(guī)疾病不同，具體到臨床選擇還是需要個案分析，患者的選擇權要比常規(guī)疾病更加充分，患者知情和意愿格外重要。

 

　　在這種情況下，院內市場渠道的競爭態(tài)勢就可能發(fā)生巨大變化。以尿路上皮癌的適應癥為例，百濟神州的替雷利珠單抗已經(jīng)進入醫(yī)保，君實生物的特瑞普利單抗后續(xù)相同適應癥獲批由于短期內無法直接納入醫(yī)保支付，在一段時間的渠道競爭中君實生物勢必面對更大壓力。

 

　　與之對應的另一種情況，若以非小細胞肺癌的適應癥為例，默沙東的帕博利珠單抗（Keytruda）擁有該領域的適應癥但并沒有納入醫(yī)保報銷，同時百濟神州和君實生物也沒有這個適應癥。那么，院內院外市場渠道端的競爭拼殺，考驗的就是企業(yè)在科室、醫(yī)生、患者群體的綜合推廣能力。

 

　　具體到PD-1領域，此前有市場觀點認為不同產(chǎn)品適應癥不同，每個企業(yè)的產(chǎn)品都是在差異化適應癥市場進行競爭，然而，可以明顯看出，實際情況卻并非如此。如果只把某單一適應癥的價格放在整體市場來作為評價標準，做出“價格下滑”導致市場容量極速壓縮的判斷不無道理。然而，在考慮全適應癥推廣的情況下，將各個企業(yè)產(chǎn)品價格綜合考量，無論是本土企業(yè)還是跨國藥企，即使算上買贈援助，一個患者的全年治療費用依然需要至少15萬～20萬元。

 

　　根據(jù)弗若斯特沙利文預測，2017年中國腫瘤登記年報綜合全國腫瘤登記地區(qū)癌癥發(fā)病率推算，全國腫瘤發(fā)病人數(shù)約420萬人/年，PD-1/L1抗體的潛在用藥人群已經(jīng)超過340萬。

 

　　隨著老齡化趨勢增長，潛在用藥群體數(shù)量增加，以及腫瘤免疫治療在各癌種臨床治療基石地位逐步確立，多藥聯(lián)合不斷提升臨床療效，PD-1/L1作為一個極為特殊賽道，不僅可能容納8～10款產(chǎn)品，更可能在相當長的時間保持穩(wěn)定市場空間。

 

 

　　正是由于抗腫瘤藥物“超說明書用藥”的特殊存在，對于企業(yè)而言，如果只有適應癥卻沒有醫(yī)?；蜻M院優(yōu)勢，相比之下，擁有醫(yī)?；蜻M院優(yōu)勢的企業(yè)反而更可能占據(jù)上風。

 

　　在2020年2月21日由國家衛(wèi)生健康委等六部門聯(lián)合印發(fā)的《關于印發(fā)加強醫(yī)療機構藥事管理促進合理用藥的意見》中，明確推動各級醫(yī)療機構形成以基本藥物為主導的“1+X”用藥模式，其中“1”為國家基本藥物目錄；“X”為非基本藥物，應當經(jīng)過醫(yī)療機構藥事管理與藥物治療學委員會充分評估論證，并優(yōu)先選擇國家組織集中采購和使用藥品及國家醫(yī)保目錄藥品。

 

　　在國內醫(yī)藥市場環(huán)境中，若論藥品進院能力，本土企業(yè)能夠排在前列的無疑是以恒瑞醫(yī)藥、揚子江、齊魯制藥、正大天晴等為代表的主流大型綜合性企業(yè)。而大部分醫(yī)療機構，尤其是等級醫(yī)院，對于藥品的醫(yī)院準入都存在具體的標準和要求，產(chǎn)品是不是醫(yī)保藥物就是一條重要的價值“準繩”。

 

　　醫(yī)保藥品在醫(yī)院藥事管理委員會上會進院的通過概率無疑更高，因此通過醫(yī)保這個合規(guī)進院的通道就是極為明智的策略。去年信達生物的PD-1藥品降價64%進入醫(yī)保，彼時有觀點認為，恒瑞醫(yī)藥的推廣團隊龐大且成熟，百濟神州的銷售團隊早在接手新基團隊之后不斷擴大，而信達生物作為初創(chuàng)企業(yè)，商業(yè)化推廣團隊近乎從零開始，如果沒有“醫(yī)保”加持，產(chǎn)品進院會面臨極大挑戰(zhàn)。

 

　　 “全國各省醫(yī)院，尤其是大型醫(yī)院，合規(guī)要求非常嚴格，如果創(chuàng)新藥品不能進醫(yī)保，自費藥想要進院難度非常大，基本都要找醫(yī)院正院長或有藥品管理權的副院長級別，才可能拿到有限的幾個進院名額，僅靠科室申請想要做進去可能性非常小。”某企業(yè)大區(qū)經(jīng)理如是介紹。

 

　　從結果來看，醫(yī)保對于企業(yè)產(chǎn)品不僅帶來了銷售紅利，也為成熟和完善商業(yè)化團隊帶來了積極作用。在信達生物發(fā)布的半年報中，截至2020年6月30日，達伯舒銷售增長約為177.7%，同時憑借醫(yī)保優(yōu)勢迅速加快了進院程序，擴展主要城市和次級城市的覆蓋率，商業(yè)化團隊也從700人擴容到1100人。

 

　　從腫瘤領域的終端銷售視角來看，市場競爭分成幾個層面：第一層是“頂級專家”競爭，尤其是一系列全國學術大佬、省級大牌專家，也就是業(yè)內統(tǒng)稱的“KOL”，這部分工作往往依靠企業(yè)的市場部和醫(yī)學部；第二層是“一線地推”競爭，藥品進院能進多少家，多少醫(yī)院能開出處方，這就需要銷售團隊開展落地工作；第三層則是“患者服務”競爭，通過直接和患者建立連接，比如贈藥、建立患者社群、聯(lián)動患者組織等，基本類似于直營。

 

　　在產(chǎn)品沒有進醫(yī)保的情況下，企業(yè)更多的資源聚焦在頭部的KOL，但進了醫(yī)保之后，擺在本土企業(yè)面前的就是龐大的區(qū)域乃至基層市場，市場銷售團隊擴容和增加營銷推廣費用就不可或缺。

 

　　據(jù)了解，按照現(xiàn)在新藥物的常規(guī)進院周期，大型醫(yī)院基本都需要半年至一年的運作才能夠看到銷售成果，對于本土企業(yè)來講，剛剛進入醫(yī)保目錄的品種，能否將醫(yī)保利好真正轉化為銷量和銷售額，乃至適應癥之外的超適應癥市場，這無疑是企業(yè)必須面對的考驗，也考驗著企業(yè)銷售和推廣團隊“成色”。

 

　　君實生物今年8月份發(fā)布的半年報顯示，截至2020年6月30日，公司銷售團隊已經(jīng)擁有516人，對比2019年年報發(fā)布的360人已經(jīng)有所增加，然而，對比信達生物、百濟神州（千人規(guī)模）的銷售團隊數(shù)量，依然存在差距；恒瑞醫(yī)藥憑借數(shù)倍于君實生物、信達生物、百濟神州的商業(yè)化推廣隊伍，已然在此次醫(yī)保談判中獲得巨大市場期待，自12月23日股價106元，漲至最高點116元，總市值最高突破6000億元。

 

　　理論上，更多一線地推人員可以帶來更多的進院和銷售，這一點從部分企業(yè)商業(yè)化團隊的“人均生產(chǎn)力”水平或可見端倪。從企業(yè)半年報展現(xiàn)出的上半年銷售業(yè)績來看：君實生物561人團隊上半年特瑞普利單抗銷售收入為4.26億元，估算全年特瑞普利單抗有望超過9億元，初步計算人均生產(chǎn)力約為160萬元；信達生物1100人團隊半年銷售收入9.2億元，估算全年信迪利單抗有望超過20億元，人均生產(chǎn)力約為180萬元；百濟神州的替雷利珠單抗由于今年3月正式商業(yè)化上市，商業(yè)化市場表現(xiàn)有待長期跟蹤；恒瑞的卡瑞利珠單抗銷售收入并未在半年報中對外公布。

 

　　 “對于腫瘤領域來說，人均生產(chǎn)力一年200萬左右看起來并不算多，但考慮創(chuàng)新生物制藥企業(yè)大部分處于擴張期，人均生產(chǎn)力尚可接受。”前述大區(qū)經(jīng)理分析認為，團隊發(fā)展到一定規(guī)模就不需要再擴張，后面伴隨新適應癥、新產(chǎn)品逐步導入，考驗才剛剛開始，未來本土企業(yè)的PD-1一年賣四五十億并非遙不可及，明年對于所有本土企業(yè)來說都必須搏一搏。

 

　　

 

　　來源：君實生物半年報

 

　

 

　　來源：信達生物半年報

 

　

 

　　來源：百濟神州財報

 

 

　　價格競爭更多是成本競爭，而只有當增量市場達到一定程度上的飽和，存量市場的獲客搏殺才需要通過赤裸裸的價格競爭。顯然，PD-1/L1市場還遠遠未到。

 

　　恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、君實生物和信達生物除了在適應癥和渠道加緊布局，降價之后的成本控制，各家企業(yè)也在紛紛尋求更優(yōu)的解決方案，其中產(chǎn)能擴充就成為了重中之重。

 

　　早前，各大生物制藥企業(yè)尚未有商業(yè)化產(chǎn)品時，由于產(chǎn)品管線多處在臨床試驗階段，企業(yè)生產(chǎn)能力僅需要滿足臨床批和注冊批的需要，加之眾多研發(fā)管線中多款產(chǎn)品需要合理分配產(chǎn)能，選擇一次性生物反應器進行發(fā)酵生產(chǎn)是主流選擇。

 

　　 “不銹鋼罐體清洗、滅菌過程中使用的純化水、注射用水、蒸汽都是要花錢的，所以如果生產(chǎn)數(shù)量不多，或者適應癥比較小，一次性罐可以滿足基本需要。”某制藥公司工藝研發(fā)負責人表示，如果是長期的商業(yè)化規(guī)模大生產(chǎn)，其實不銹鋼反應器更省錢，以6000L不銹鋼反應器為例，整套細胞培養(yǎng)罐成本5000萬元，一次性投入放在車間里可以用幾十年；一次性反應器最大2000L，配套的一次性細胞培養(yǎng)袋少則幾千多元則幾萬元，而且一種型號只對應一種袋子。

 

　　產(chǎn)品進入醫(yī)保目錄，銷售上量需求迫切，為進一步保障產(chǎn)品供應，降低成本，給未來激烈的市場競爭儲備更多“彈藥”，上述幾家本土企業(yè)已經(jīng)開始著手布局不銹鋼工藝和生產(chǎn)：

 

　　信達生物此前曾在財報介紹正在運營5套1000L的生物反應器和6套3000L已完成GMP調試及工藝驗證的不銹鋼生物反應器，擴建后總產(chǎn)能將提高至23000L。據(jù)悉，信達生物正在杭州余杭經(jīng)濟開發(fā)區(qū)建設新的生產(chǎn)基地，有望將抗體類產(chǎn)品項目再提高3000kg/年。

 

　　恒瑞醫(yī)藥此前披露《蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司抗體藥物產(chǎn)業(yè)化二期技術改造項目環(huán)境影響報告書》，在擴建前其產(chǎn)能為26500L（530kg/年），擴建后其產(chǎn)能將達到45940L（918.8kg/年）。

 

　　君實生物科創(chuàng)板招股書介紹，君實生物的2個生產(chǎn)基地包括蘇州吳江生產(chǎn)基地擁有3000L發(fā)酵能力，正在進行特瑞普利單抗注射液的商業(yè)化生產(chǎn)和臨床試驗用藥的生產(chǎn)；上海臨港生產(chǎn)基地一期項目產(chǎn)能30000L，已于2019年底投入試生產(chǎn)。

 

　　百濟神州的替雷利珠單抗此前的生產(chǎn)供應交付給德國的勃林格殷格翰公司負責，去年9月公司的廣州生物藥生產(chǎn)基地一期項目完成建設，產(chǎn)能為8000L；近日其二期項目也已經(jīng)交付，引入技術化不銹鋼生物反應器，產(chǎn)能達到16000L，累計產(chǎn)能達到24000L。

 

　　截至目前，中國市場已經(jīng)有8款上市PD-1/L1產(chǎn)品，后續(xù)還會有企業(yè)產(chǎn)品上市，而唯有當市場真正飽和之后再來談優(yōu)勝劣汰，或許才是最為合適的語境。至少在現(xiàn)階段，PD-1/L1是迄今唯一在全球被證明可以容納多款“重磅炸彈”的細分領域。

 

　　僅在2019年全年，默沙東的Keytruda銷售額已經(jīng)超過111億美元，BMS的Opdivo銷售額也達到了80.15億美元。除此之外，包括羅氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi、默克和輝瑞B(yǎng)avencio、賽諾菲和再生元Libtayo等多款上市產(chǎn)品銷售額總計超過40億美元。全球PD-1/L1市場已經(jīng)接近250億美元，以此帶動的聯(lián)合用藥的市場天花板似乎遙不可及。

 

　　2020年就要過去了，PD-1/L1這一前所未有的市場機遇，會否成為引導中國產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新和市場洗牌的一個端口？在留言區(qū)留下您的看法吧！