當?shù)貢r間12月1日，加州大學舊金山分校的一支研究團隊在eLife上發(fā)表了題為“Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice”的研究報告，為逆轉由年齡引起的神經元、免疫和認知功能障礙帶來了新的希望。

報告的主角是一種名為ISRIB的藥物，老年小鼠在服用了幾劑藥之后，認知能力得到快速恢復，同時大腦和免疫細胞恢復了活力，也就是說大腦功能得到了改善。

DOI：10.7554/eLife.62048

該報告的通訊作者之一、加州大學舊金山分校生物化學與生物物理系教授Peter Walter說：“衰老的大腦似乎并沒有永久喪失基本的認知能力，原有的認知資源仍然存在，但卻被細胞壓力的惡性循環(huán)所阻礙。ISRIB為我們展示了一種打破這種桎梏、恢復認知能力的方法。”

ISRIB全稱是綜合應激反應（ISR）抑制劑（inhibitor）。此前，蛋白質穩(wěn)態(tài)喪失已被證明與包括認知障礙在內的多種年齡相關的疾病有關，而ISR則是蛋白質穩(wěn)態(tài)失調時誘發(fā)的信號中心調控網絡，關鍵調控步驟在于真核細胞翻譯起始因子eIF2的磷酸化。

該藥物的發(fā)現(xiàn)始于Walter教授2013的一項研究，當時這位在細胞應激反應領域扎根數(shù)十年的“大牛”正在嘗試從10萬多種化合物中找到能夠有效應對由創(chuàng)傷性腦損傷造成的認知能力下降的“解決方案”。由于效力比其他分子強1000倍，ISRIB從中脫穎而出并被用于后續(xù)的研究。2018年，研究人員在《Science》發(fā)布了一篇文章，揭示了ISRIB的作用機制，為該藥物的進一步研究奠定了基礎。

DOI: 10.1126/science.aaq0939

新研究是基于先前的一項小鼠實驗，當時研究人員發(fā)現(xiàn)長期的ISR活化與創(chuàng)傷性腦損傷患者持續(xù)的認知和行為缺陷有關，使用ISRIB治療幾乎能夠在一夕之間恢復小鼠正常的大腦功能。由于創(chuàng)傷性腦損傷往往被比作早衰，因此研究人員猜測，由衰老導致的認知衰退是否也與ISR有關，ISRIB治療是否能夠也改善甚至逆轉由年齡引起認知衰退癥狀。

現(xiàn)有的研究表明，ISR能夠通過HRI、PKR、PERK以及GCN2這四種激酶感知細胞遭遇的不同應激狀態(tài)，不過僅后三種激酶在哺乳動物的大腦中表達。為了找出與年齡相關的ISR激活的上游修飾因子，研究人員探索了年齡和ISRIB給藥對這三種激酶的影響，發(fā)現(xiàn)GCN2變化顯著，并且在ISRIB給藥后這一激酶恢復到與年輕小鼠大腦相當?shù)乃?，也就是說短暫的ISRIB給藥能夠影響大腦中ISR激活。

ISRIB給藥能夠影響大腦中ISR激活

在進一步實驗中，研究人員通過訓練老年小鼠進行一種高難度的活動以評估ISR激活的減少是否會影響與年齡有關的認知缺陷，發(fā)現(xiàn)ISR的藥物抑制明顯提高了老年小鼠的學習能力，也就是說抑制ISR可以逆轉認知功能的廣泛衰退。

為了了解ISRIB可能如何改善腦功能，研究人員在ISRIB治療后1天后，分析了小鼠大腦中對學習和記憶起關鍵作用的區(qū)域海馬體的細胞活性和解剖結構。結果發(fā)現(xiàn)，神經元衰老的共同特征幾乎在一夜之間消失了，樹突棘的丟失減少，神經元的電活動變得更加明快，對刺激的反應更加敏感，同時也表現(xiàn)出與周圍細胞更強的連通性以及彼此之間形成了通常只在年輕小鼠腦中出現(xiàn)的穩(wěn)定連接的能力。

除了與年齡有關的認知能力下降和創(chuàng)傷性腦損傷之外，根據(jù)Walter及其同事整理的一份綜述，ISRIB或許也是額顳癡呆、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化癥（ALS）、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、唐氏綜合癥等疾病的有效治療手段。

ISRIB分子的低溫電子顯微鏡渲染

當然，藥物的毒副作用問題往往也是人們關切的話題。ISR是一種重要的細胞安全機制，有觀點認為干擾ISR可能會產生嚴重的影響。

不過，從目前的研究來看，干擾ISR似乎沒有產生嚴重的不良反應。研究人員認為，這或許是因為僅需要非常少量的ISRIB就能夠達到調節(jié)ISR的效果，同時在細胞調動ISR以抵御諸如侵襲性傳染病的疾病時，即使是最強效的ISRIB幾乎也不會起作用。因此，研究人員似乎已經發(fā)現(xiàn)了一種理想的ISR操縱方式。

目前，ISRIB已經獲得了美國一家研究衰老生物學的公司Calico的許可，其他制藥公司也已經開始采用ISR治療疾病。

參考資料：

[1] https://elifesciences.org/articles/62048

[2] https://www.ucsf.edu/news