撰文 | 殷丹妮

免疫治療打破了腫瘤治療的瓶頸，給患者帶來新生命希望。然而，盡管PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑不斷被開發(fā)，免疫治療的療效仍然有限，例如PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療肝癌的客觀緩解率僅有10%~20%左右。因此，越來越多的公司嘗試聯(lián)合用藥方案。大量臨床研究表明，采用免疫治療與其他藥物的聯(lián)合方案，能夠取得較單一療法更優(yōu)的抗腫瘤效果。

據(jù)美國(guó)癌癥研究所統(tǒng)計(jì)，截止到2019年9月，在全球處于活躍狀態(tài)的PD-1/PD-L1抑制劑臨床試驗(yàn)中，有76%的臨床采用聯(lián)合治療方案。較熱門的聯(lián)合選擇有腫瘤免疫療法、靶向治療、化療或放療。從靶點(diǎn)分布來看，排名前三的是化療、CTLA-4和VEGF。

承接美國(guó)癌癥研究所的分析維度和思路，本文分別統(tǒng)計(jì)了跨國(guó)企業(yè)和國(guó)內(nèi)企業(yè)PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合用藥情況，統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)為相同適應(yīng)癥的最高研究階段（如該適應(yīng)癥已到達(dá)Ⅲ期，則Ⅱ期不納入統(tǒng)計(jì)），探討國(guó)內(nèi)企業(yè)和跨國(guó)企業(yè)在聯(lián)合用藥選擇時(shí)靶點(diǎn)選擇的異同點(diǎn)。

跨國(guó)企業(yè)的靶點(diǎn)選擇

跨國(guó)企業(yè)的PD-1/PD-L1抑制劑在全球的聯(lián)合用藥臨床布局，與文章開頭所有企業(yè)的全球分部情況基本一致：除化療外，偏愛“免疫+免疫”聯(lián)合治療，并以單抗類藥物居多，其中與CTLA-4靶點(diǎn)聯(lián)合的次數(shù)最多，已上市和在研的適應(yīng)癥項(xiàng)目達(dá)到35項(xiàng)，主要集中在納武利尤單抗+伊匹木單抗（30項(xiàng)）、度伐利尤單抗+tremelimumab（5項(xiàng)）。其中納武利尤單抗+伊匹木單抗的組合已相繼被FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、直腸癌、肝細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌五大類癌癥。

此外，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的“PD-L1+VEGF”組合治療效果也十分亮眼，開展已上市和在研適應(yīng)癥有13項(xiàng)，并在2020年5月被FDA批準(zhǔn)一線治療肝細(xì)胞癌，成為全球首個(gè)、也是目前唯一獲批一線肝癌治療的腫瘤免疫療法。

相比之下，帕博利珠單抗在選擇聯(lián)合用藥時(shí)，選擇化療和小分子靶向藥居多，已上市和在研的適應(yīng)癥項(xiàng)目中，化療有24項(xiàng)，小分子靶向藥有15項(xiàng)，其中侖伐替尼參與的研究項(xiàng)目有14項(xiàng)。

跨國(guó)企業(yè)在單抗類聯(lián)合用藥選擇時(shí)，除CTLA-4和VEGF兩個(gè)熱門靶點(diǎn)外，還在探索更多的聯(lián)合可能性，例如HER2、ICOS、CD38等靶點(diǎn)，以及PD-1和PD-L1的聯(lián)合選擇。小分子靶向藥的聯(lián)合選擇時(shí)，除VEGF外，其他的靶點(diǎn)選擇大多分布在RET、c-Kit、PDGFR、c-Met、HER2等。

國(guó)內(nèi)企業(yè)的靶點(diǎn)選擇

整體來看，國(guó)內(nèi)企業(yè)和跨國(guó)企業(yè)相同點(diǎn)在于化療是PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥最多的研究項(xiàng)目。而不同點(diǎn)之一在于VEGF成為國(guó)內(nèi)企業(yè)最熱門的聯(lián)合用藥靶點(diǎn)，大部分為小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，例如TQB2450+安羅替尼、卡瑞利珠單抗+阿帕替尼屬于開展研究項(xiàng)目較多的聯(lián)合選擇。此外，國(guó)內(nèi)企業(yè)的小分子靶向藥靶點(diǎn)選擇還大多分布在PDGFR、c-Kit、RET以及SRC。

與跨國(guó)企業(yè)差異最大的是在單抗類藥物方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)CTLA-4靶點(diǎn)開展的項(xiàng)目很少，能統(tǒng)計(jì)到的只有信迪利單抗+IBI310，且目前尚處于臨床Ⅰ期階段。聯(lián)合靶向VEGF的貝伐珠單抗的研究項(xiàng)目也較少，大多數(shù)企業(yè)選擇與自主開發(fā)的貝伐珠單抗生物類似藥聯(lián)合，例如信迪利單抗+IBI305、HLX10+HLX04的聯(lián)合。

除了我們通常知道的免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+放化療等組合治療，科學(xué)家們還在積極探索其他的聯(lián)合治療選擇，例如溶瘤病毒、RNA療法、細(xì)胞治療等。

靶點(diǎn)布局差異

相比較跨國(guó)藥企，國(guó)內(nèi)企業(yè)在PD-1/PD-L1聯(lián)合用藥的整體研發(fā)實(shí)力相對(duì)落后，聯(lián)合藥物大多集中在放化療和小分子靶向藥。目前只有卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌這一適應(yīng)癥獲批。此外，信迪利單抗和替雷利珠單抗也分別提交了聯(lián)合化療治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌和鱗狀非小細(xì)胞肺癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。

研發(fā)實(shí)力落后，主要原因在于我國(guó)抗體藥物的研發(fā)尚處于起步階段，開發(fā)靶點(diǎn)高度集中，大多數(shù)企業(yè)抗體藥物的在研管線相對(duì)有限，尚未有精力輻射到CTLA-4等靶點(diǎn)上。在選擇聯(lián)合藥物時(shí)，基于成本考慮，更傾向于選擇與放化療或是自主開發(fā)的產(chǎn)品聯(lián)合。

也有少數(shù)本土企業(yè)聯(lián)合藥物的靶點(diǎn)布局較為齊全，聯(lián)合藥物多樣化，如信達(dá)生物的信迪利單抗，聯(lián)合了化療、IBI310（靶向CTLA-4）、IBI305（靶向VEGF）、IBI110（靶向LAG-3）、呋喹替尼和索凡替尼。百濟(jì)神州的替雷利珠單抗也在化療、BGB-A333（靶向PD-L1）、BGB-3111（靶向BTK）、靶向（BGB-290）、Motolimod（靶向TLR8）、Sitravatinib（多靶點(diǎn)）、侖伐替尼和瑞戈非尼等藥物上布局了聯(lián)合治療方案。

為什么會(huì)選擇這些靶點(diǎn)聯(lián)合

免疫與化療的聯(lián)合，最早由羅氏提出，用于阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌，臨床試驗(yàn)結(jié)果獲益。支持這一結(jié)果的主要科學(xué)依據(jù)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗腫瘤時(shí)需要腫瘤具有免疫原性才能發(fā)揮作用，使用低劑量的化療就可以去除免疫抑制的問題，增強(qiáng)免疫原性以及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)，來增強(qiáng)免疫治療效果。另外，免疫治療能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的化療耐藥性，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性并降低化療的毒性作用等。并且，采用免疫與化療聯(lián)合療法的一大優(yōu)勢(shì)是附加成本較低，與單抗的聯(lián)合療法形成鮮明的成本對(duì)比。

PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4等單抗藥物的聯(lián)用，最主要原因是同為免疫檢查抑制劑，但作用于互不相關(guān)的兩條信號(hào)通路，兩者結(jié)合可以產(chǎn)生很好的協(xié)同作用，充分發(fā)揮免疫檢查點(diǎn)抑制劑在殺滅腫瘤細(xì)胞的互補(bǔ)作用，提升抗腫瘤效應(yīng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，進(jìn)而突破應(yīng)答率不足的瓶頸。靶向VEGF的貝伐珠單抗本身具有抗血管生成作用，與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合后，可以促進(jìn)T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)以及啟動(dòng)和激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的應(yīng)答以進(jìn)一步增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑激活免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。

免疫和靶向療法的聯(lián)合治療效果是相輔相成的，最大獲益之一是可以改善靶向藥物在治療過程中出現(xiàn)的獲得性耐藥性，提高靶向療法的治療效率；同時(shí)，靶向藥物可以扮演“疫苗”的作用，殺滅腫瘤細(xì)胞并且釋放靶向抗原來提高免疫藥物的治療效果。

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