導語

在過去的十年里，病人對藥品順應性的需求不斷增加，因此對新技術的需求也一直在增長。

為滿足患者需求，可對固體劑型進行調整（如掩味制劑和分散片）；設計液體、糖漿、顆粒劑和混懸液用于兒童患者；設計顆粒劑和分散片用于吞咽困難的老年患者。

劑型設計過程中如何證明改劑型品種的安全性和有效性，確定體外和體內目標，是我們普遍面臨的問題。

我公司成功將某頭孢品種由膠囊劑改為分散片。下面我們以此為例，詳細介紹IVIVR在劑型設計中的應用。

對改劑型品種評估過程為：

①收集不同劑型的處方組成、不同介質中溶出曲線、藥代動力學；

②建立體內外相關性；

③預測不同劑型的體內行為，判斷更改劑型風險；

④控制具有關鍵區(qū)分力溶出行為，確定臨床試驗的必要性。

案例介紹

某頭孢為第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，用于治療多種敏感細菌導致的感染，特別適用于輕、中度感染。本品在美國上市，劑型為300mg膠囊和125mg/5ml混懸液。日本上市劑型為片劑、膠囊和細粒劑，規(guī)格為50mg和100mg。

上述溶出曲線表明，片劑和膠囊劑溶出行為相似。但在pH3.0介質中，片劑的溶出行為較膠囊劑偏快，在pH6.8介質中，片劑、膠囊劑和細粒劑均為快速溶出。細粒劑在各個pH條件下，均有較快的溶出行為，與其處方組成設計有關。

結論：通過對比不同劑型體外溶出和體內行為，發(fā)現(xiàn)該品種盡管劑型、處方組成、體外行為不同，但具有相同的藥代動力學，即不同劑型間體外行為差異，未表現(xiàn)出體內的行為差異。例如，細粒劑體外溶出較快，但Cmax和AUC值相對于片劑和膠囊劑并不高。分析原因：原料藥為BCSIV類，滲透性較低，導致胃腸道吸收受限。

體內預測

利用Gastroplus建模，將本品的理化性質和體內行為聯(lián)系起來，對不同劑型進行模擬計算，保證改劑型的合理性和科學性，模型的預測值如下表。

片劑+膠囊劑

由不同劑型溶出曲線可知，各劑型在pH3.0介質中差異較大，具有明顯區(qū)分力，采用該介質溶出數據，預測吸收速率和程度。各劑型在pH3.0介質中溶出曲線如下表：

將不同劑型溶出曲線輸入軟件中，采用表3中原料藥的生化參數，并結合Gastroplus中的ACAT模型，預測膠囊和片劑體內吸收曲線，如下圖：

結論：由上述吸收曲線可知，采用pH3.0介質，預測體內吸收曲線，片劑和膠囊劑具有相同吸收曲線。

ADMET的預測數值，用于建模?？蓽蚀_模擬肝臟、腎臟等高灌注器官的藥代動力學和酶表達的影響。

根據上述各組織酶和轉運蛋白的預測參數，設定藥代動力學參數。將文獻中PK數據進行提取，基于房室模型預測的藥代動力學，得到以下數據，如下表：

采用二房室模型進行建模，采用體外數據，利用卷積方法進行計算，預測體內藥代動力學。模擬12h的體內吸收代謝情況，如下圖：

結論：以上數據表明，模型預測該品種片劑Cmax、AUC、Tmax值與IF文獻值基本一致，證明開發(fā)的模型預測良好。

膠囊劑+細粒劑

同理，采用Gastroplus軟件，對膠囊劑和細粒劑不同的體外溶出行為，建模進行預測，結果如下：

結論：預測結果表明，盡管劑型不同、體外行為不同，但50mg規(guī)格膠囊劑和細粒劑藥代動力學（如Cmax、AUC）相似。細粒劑的Tmax值低于膠囊劑型，是由于細粒劑快速釋放的原因，但細粒劑的吸收速率和程度與膠囊劑無顯著性差異。文獻中也報道了兩劑型的Tmax不同，表明采用Gastroplus計算結果準確。

結果分析

上述研究提示，該頭孢在不影響安全性和有效性的情況下，可設計不同的劑型。片劑和細粒劑與已獲批的膠囊劑型具有生物等效性。模型結果表明，原料藥為BCSIV類，其吸收不受處方組成和體外溶出的影響，這也是本品種有多種劑型獲批的原因之一。

研究初期，通過對比日本上市的不同劑型，表明片劑、細粒劑、膠囊劑之間可能是生物等效的。細粒劑的處方組成設計與膠囊劑不同，其釋放速度更快。因此我們可以有把握地推測，分散片(快速體外行為)與膠囊劑具有生物等效性。

分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑，由于劑型特點，處方設計和溶出曲線與膠囊劑設計不同?；谏鲜鲅芯壳闆r，表明較快的溶出曲線（細粒劑），不影響體內吸收，這也為本品種膠囊劑更改為分散片提供科學依據。

結語

評估改劑型項目的可行性，可利用模型模擬，將不同劑型進行橋接，建立體內/體外之間（IVIVR）關系，控制項目初期開發(fā)風險。處方開發(fā)過程中，確定具有體內外相關性介質，明確自制品開發(fā)藥學目標。對擬定用于BE試驗的自制品，進行體外評價，基于自制品體外數據，利用模型進行虛擬BE試驗，確定開展臨床試驗的必要性。針對改劑型品種，采用模型模擬進行計算意義深遠，能夠較早的預測改劑型風險，指導臨床開展，減小審評風險。