《化學(xué)藥品非處方藥上市注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明

為配合《藥品注冊(cè)管理辦法》的實(shí)施，規(guī)范我國(guó)非處方藥的研發(fā)，進(jìn)一步明確化學(xué)藥品非處方藥上市注冊(cè)研究要求，藥品審評(píng)中心組織起草了《化學(xué)藥品非處方藥上市注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則》，形成征求意見(jiàn)稿?，F(xiàn)將有關(guān)情況說(shuō)明如下：

一、背景和目的

非處方藥具有有效性明確，安全性范圍廣，誤用和濫用風(fēng)險(xiǎn)低，適應(yīng)癥和用法用量確定，且易于人群自行判斷、使用與管理的特點(diǎn)。除此之外，非處方藥在劑型、規(guī)格、口味、顏色、氣味、包裝等方面能夠更好的滿足人群個(gè)性化的用藥需求。

《藥品注冊(cè)管理辦法》明確規(guī)定，處方藥和非處方藥實(shí)行分類注冊(cè)和轉(zhuǎn)換管理，符合以下情形之一的，可以直接提出非處方藥上市許可申請(qǐng)：（一）境內(nèi)已有相同活性成分、適應(yīng)癥（或者功能主治）、劑型、規(guī)格的非處方藥上市的藥品；（二）經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規(guī)格，但不改變適應(yīng)癥（或者功能主治）、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；（三）使用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥的活性成份組成的新的復(fù)方制劑；（四）其他直接申報(bào)非處方藥上市許可的情形。

本指導(dǎo)原則基于我國(guó)非處方藥注冊(cè)申報(bào)特點(diǎn)，圍繞以上四種情形，制定非處方藥上市許可申請(qǐng)的技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則著重闡述非處方藥上市許可申請(qǐng)所涉及技術(shù)要求中的總體考慮，研發(fā)中的一般原則與標(biāo)準(zhǔn)，如藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）等，執(zhí)行與處方藥上市許可申請(qǐng)一致的原則。

本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品類非處方藥。

二、起草過(guò)程

本指導(dǎo)原則由化藥臨床一部牽頭，參與部門包括：化藥藥學(xué)一部和二部、藥理毒理學(xué)部、統(tǒng)計(jì)與臨床藥理學(xué)部、業(yè)務(wù)管理處、質(zhì)量處。本指導(dǎo)原則的制定工作于2020年1月啟動(dòng)，2020年5月形成初稿，經(jīng)藥品審評(píng)中心內(nèi)部討論，技術(shù)委員會(huì)審核，征求部分業(yè)內(nèi)專家和非處方藥研發(fā)企業(yè)的意見(jiàn)后，形成征求意見(jiàn)稿。

三、主要內(nèi)容與說(shuō)明

本指導(dǎo)原則包括概述、總體考慮、技術(shù)要求、附表和附則章節(jié)，結(jié)合化學(xué)藥品非處方藥的特點(diǎn)，從藥學(xué)、藥理毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、臨床方面分別闡述了研究與評(píng)價(jià)的一般原則。在附表中詳細(xì)列出了針對(duì)不同申報(bào)情形的研究要求。

化學(xué)藥品非處方藥上市注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

一、概述

非處方藥是指由國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的，不需要憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師和執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方，消費(fèi)者可以自行判斷、購(gòu)買和使用的藥品。非處方藥具有有效性明確，安全性范圍廣，誤用和濫用風(fēng)險(xiǎn)低，適應(yīng)癥和用法用量確定，且易于人群自行判斷、使用與管理的特點(diǎn)。除此之外，非處方藥在劑型、規(guī)格、口味、顏色、氣味、包裝等方面能夠更好的滿足人群個(gè)性化的用藥需求。

《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）明確規(guī)定，處方藥和非處方藥實(shí)行分類注冊(cè)和轉(zhuǎn)換管理，符合以下情形之一的，可以直接提出非處方藥上市許可申請(qǐng)：（一）境內(nèi)已有相同活性成分、適應(yīng)癥（或者功能主治）、劑型、規(guī)格的非處方藥上市的藥品；（二）經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規(guī)格，但不改變適應(yīng)癥（或者功能主治）、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；（三）使用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥的活性成份組成的新的復(fù)方制劑；（四）其他直接申報(bào)非處方藥上市許可的情形。

本指導(dǎo)原則基于我國(guó)非處方藥注冊(cè)申報(bào)特點(diǎn)，圍繞以上四種情形，制定非處方藥上市許可申請(qǐng)的技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則著重闡述非處方藥上市許可申請(qǐng)所涉及技術(shù)要求中的總體考慮，研發(fā)中的一般原則與標(biāo)準(zhǔn)，如藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）等，執(zhí)行與處方藥上市許可申請(qǐng)一致的原則。

通常，非處方藥包括化學(xué)藥品類，以及中藥和天然藥物類。本指導(dǎo)原則僅適用于化學(xué)藥品類非處方藥。

二、總體考慮

根據(jù)非處方藥的特點(diǎn)，有如下總體考慮：

（一）認(rèn)可在已上市的非處方藥基礎(chǔ)上，結(jié)合適應(yīng)癥和品種特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)適合我國(guó)人群喜好及用藥習(xí)慣且質(zhì)量可控的非處方藥品種。

（二）非處方藥臨床價(jià)值（臨床需求）的評(píng)估，以滿足我國(guó)人群的個(gè)性化用藥需求為考慮，不做優(yōu)勢(shì)性比較。

（三）長(zhǎng)期廣泛的境內(nèi)外人用經(jīng)驗(yàn)可以作為重要證據(jù)，用于評(píng)估非處方藥在我國(guó)上市的獲益風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果，考慮適當(dāng)簡(jiǎn)化或豁免上市注冊(cè)相關(guān)臨床研究。

（四）對(duì)于難以明確參比制劑的非處方藥品種，在認(rèn)可臨床價(jià)值（臨床需求）的前提下，可采用質(zhì)量提升方式開(kāi)展仿制藥評(píng)價(jià)。

三、技術(shù)要求

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十六條規(guī)定的可以直接提出非處方藥上市許可申請(qǐng)的四種情形，分別從藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究、臨床藥理學(xué)研究和臨床研究方面對(duì)相關(guān)技術(shù)要求提出建議，與四種情形相對(duì)應(yīng)的具體研究要求詳見(jiàn)附表。

（一）藥學(xué)研究

質(zhì)量可控是支持藥品注冊(cè)上市的基本要求。對(duì)于非處方藥的質(zhì)量可控性要求與處方藥一致。對(duì)于參比制劑已公示認(rèn)可的品種，應(yīng)開(kāi)展與參比制劑的藥學(xué)對(duì)比研究?？紤]到部分非處方藥上市時(shí)間較早，質(zhì)量研究不充分，質(zhì)量控制的部分指標(biāo)或限度以現(xiàn)行技術(shù)要求為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于難以明確參比制劑的非處方藥品種，在認(rèn)可臨床價(jià)值（臨床需求）的前提下，可采用質(zhì)量提升方式開(kāi)展仿制藥評(píng)價(jià)。

（二）藥理毒理學(xué)研究

對(duì)于已有長(zhǎng)期廣泛人用基礎(chǔ)或已有較高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的非處方藥品種，通常不再要求進(jìn)行臨床前藥理毒理學(xué)研究。如無(wú)法提供充分證據(jù)支持人體安全性或藥效可靠性，應(yīng)考慮開(kāi)展適當(dāng)?shù)呐R床前藥理毒理學(xué)研究，提供非臨床藥效和安全性方面的證據(jù)，為后續(xù)進(jìn)入人體試驗(yàn)或人體應(yīng)用的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供支持。

（三）臨床藥理學(xué)研究

針對(duì)非處方藥的仿制開(kāi)發(fā)，遵循與處方藥一致的原則，通過(guò)適當(dāng)?shù)难芯孔C明與參比制劑的生物等效性。對(duì)于外用局部起效的非處方仿制藥，在確保藥品質(zhì)量和局部安全性與參比制劑基本一致的前提下，可以豁免生物等效性研究。

對(duì)于改劑型或改規(guī)格的非處方藥品種，需要開(kāi)展必要的生物等效性或生物利用度比較試驗(yàn)。對(duì)于采用已確定的非處方藥活性成份組成的新復(fù)方，需要考慮開(kāi)展與單方合用對(duì)比的生物等效性研究，以及必要的藥物相互作用研究。

申報(bào)新的非處方藥活性成分、改變給藥途徑或新增適應(yīng)癥（用藥人群）的非處方藥品種，應(yīng)開(kāi)展必要的臨床藥理學(xué)研究，考察其人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，為可能涉及的劑量或給藥方式變化提供支持證據(jù)。

（四）臨床研究

對(duì)于已有較充分證據(jù)支持非處方藥途徑使用的安全性和有效性的品種，應(yīng)盡可能利用已獲得的數(shù)據(jù)支持注冊(cè)，避免不必要的臨床研究及簡(jiǎn)化必要的臨床研究。

對(duì)于已在境外上市的非處方藥，需結(jié)合其上市批準(zhǔn)時(shí)間、上市前研究基礎(chǔ)、上市后應(yīng)用情況，綜合考慮臨床價(jià)值（臨床需求）及我國(guó)上市注冊(cè)研究要求。對(duì)于境外上市基礎(chǔ)較好的非處方藥，可以參考《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，符合要求的品種，可以豁免臨床研究，或僅開(kāi)展療效驗(yàn)證性研究。

對(duì)于改劑型或改規(guī)格的非處方藥品種，以及采用已確定的非處方藥活性成份組成的新復(fù)方，在臨床價(jià)值（臨床需求）明確且不增加安全性風(fēng)險(xiǎn)的前提下，無(wú)需證明臨床優(yōu)勢(shì)。

僅改變口味、顏色、氣味、清涼度、稠度、硬度、包裝規(guī)格等，且變更事項(xiàng)不影響藥品質(zhì)量和療效特征的非處方藥仿制品種，除開(kāi)展仿制所必須的研究之外，無(wú)需進(jìn)行額外臨床研究。

對(duì)于一些在劑型、給藥裝置、給藥操作方法等方面具有特殊性的非處方藥品種，應(yīng)額外提供其是否符合我國(guó)人群用藥習(xí)慣及便利性的相關(guān)依據(jù)。

附表：